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2025年9月，MIT研究团队在Nature期刊发表了一项关于先导编辑（Prime Editing）技术的重要研究，通过改造Cas9蛋白，显著降低了基因编辑过程中的错误率，开发了名为vPE的新一代先导编辑器。科学家们通过蛋白质工程改造Cas9，成功开发出下一代先导编辑器 next-generation prime editor (vPE)，将编辑错误率降低至原来的1/60，让精准基因编辑迈向新纪元。

先导编辑技术的机遇与挑战

先导编辑技术由刘如谦团队于2019年开发，被称为“第三代基因编辑技术”。它能够在不断裂DNA双链的情况下，实现精准的基因编辑，包括碱基替换、小片段插入和删除。

该系统由两部分组成：一是nCas9（H840A）与逆转录酶（RT）的融合蛋白（即先导编辑器），二是含有引物结合位点（PBS）和逆转录模板（RTT）的pegRNA。

与传统的CRISPR-Cas9系统相比，先导编辑具有编辑范围更广、脱靶效应更低的优点。理论上，先导编辑器能够编辑修复75000种已知致病性人类遗传突变的89%。

然而先导编辑技术也存在一些局限性，主要包括编辑效率偏低、大片段操纵能力不足等。此外，最重要的挑战之一是编辑过程中会产生插入/缺失（indel）错误。

创新策略：从“扶正”到“破旧”

在先导编辑过程中，编辑后的3′新链需要与竞争的5′旧链争夺在基因组中的整合机会。由于旧链与互补链完美配对，而新链存在错配，导致旧链往往更具竞争优势。

这种结构性偏爱限制了编辑效率，也是indel错误产生的主要原因。当新链整合受阻时，DNA切口附近会出现不稳定结构，细胞的修复系统可能会随机插入或删除碱基，导致indel错误。MIT团队通过改造Cas9蛋白，使其对5′旧链末端的“钳制”变得松弛。这样一来，旧链末端更容易暴露并被细胞内的酶降解，从而让新链能够顺利整合。

vPE的卓越性能

研究团队通过对Cas9蛋白DNA结合区域的氨基酸进行突变，筛选出了能够促进5′旧链末端降解的突变体。随后，他们构建了第一代新型编辑器pPE（precise prime editor）。

pPE表现出色，将“编辑:错误”的比率提升了28倍。但研究人员并未满足于此，他们进一步开发了第二代编辑器xPE（extra-precise prime editor），不仅提高了精准度，还恢复了编辑效率。

最终，团队将这种错误抑制策略与最新的提高效率的架构相结合，开发出了下一代先导编辑器vPE。与之前的先导编辑器相比，vPE具有相当的编辑效率，indel错误率降低了至原来的1/60，实现了高达543:1的编辑与错误比例。

先导编辑技术因其高精度和多功能性，在生物医学研究、农业育种等领域有着广泛的应用前景。

在医疗领域，先导编辑技术展示了治疗遗传疾病的巨大潜力。2025年5月，美国生物技术公司Prime Medicine宣布其先导编辑疗法PM359在治疗慢性肉芽肿病（CGD）的1/2期临床试验中取得积极结果。

一名青少年患者接受治疗后，中性粒细胞恢复了66%的NADPH氧化酶活性，远高于被认为可能治愈的水平，且没有出现严重副作用。这是先导编辑技术首次用于治疗人类患者。

除了遗传病治疗，先导编辑技术在肿瘤免疫治疗领域也展现出应用价值。基于CRISPR（包括先导编辑等）技术的T细胞免疫疗法正在快速发展。

随着vPE的推出，基因编辑领域迎来了一个新的时代。编辑与错误比例高达543：1意味着研究人员现在能够以前所未有的准确性修改基因组。

这项技术的进步不仅为基础科学研究提供了更强大的工具，也为基因治疗提供了更安全、更可靠的选择。未来，我们可能会看到更多基于先导编辑技术的治疗方法进入临床，为无数遗传病患者带来新的希望。

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